SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19, necesită ajutorul a două enzime de pe suprafața celulelor umane pentru a le invada. Un nou studiu sugerează că un compus care inhibă ambele enzime ar putea face un tratament extrem de eficient.

Noile cercetări constată că un medicament ar putea împiedica noul coronavirus să intre în celule sănătoase.
Când virusurile cauzatoare de boli intră în celulele gazdelor lor, acesta este invariabil un „loc de muncă interior”. Agenții patogeni virali pot invada celulele și se pot reproduce doar cu ajutorul mecanismelor moleculare proprii ale celulelor.

SARS-CoV-2 nu face excepție. Înainte ca noul coronavirus să poată intra într-o celulă umană, enzimele numite proteaze de pe suprafața celulei trebuie să împartă vârfurile proteice care conferă virusului aspectul său caracteristic coroanei.

Această scindare schimbă forma vârfurilor, expunând site-urile de legare care permit virusului să intre în celulă.

Vârfurile coronavirusurilor conțin trei “situsuri de clivaj”, unde anumite proteaze pot împărți proteinele. Prin urmare, un coronavirus poate invada numai celule care poartă proteaze adecvate.

Siturile de clivaj și proteazele respective ajută la determinarea modului în care virusul este patogen, care țesuturi îl poate infecta și dacă poate sări de la specii la specii.

Oamenii de știință de la Universitatea din California, Riverside’s School of Medicine și Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, din La Jolla, au dorit să afle dacă un compus care inhibă două proteaze particulare ar proteja celulele de invazia de către SARS-CoV-2.

Descoperirile lor au fost publicate în revista Molecules.

Un studiu anterior sugera că una dintre proteazele, numită furină, este folosită de unele dintre cele mai patogene coronavirusuri. Poate fi un factor care ajută SARS-CoV-2 să se răspândească atât de ușor.

Model antrax
În loc să lucreze direct cu SARS-CoV-2, cercetătorii au folosit toxina antrax ca model.

Acest lucru se datorează faptului că furina nu numai că ajută virușii să infecteze celulele, ci activează și toxina antrax, permițându-i să intre și să omoare celulele.

În mod crucial, furina scindează aceeași secvență de peptide – unitățile care formează proteine ​​- atât în ​​proteina spice SARS-CoV-2, cât și în toxina antrax. Acest lucru face ca toxina să fie un model ideal.

În primul rând, cercetătorii au verificat dacă agentul lor, numit compus 1, poate proteja celulele umane dintr-un vas de toxină.

După ce au confirmat acest lucru, au continuat să investigheze dacă compusul 1 ar proteja șoarecii de toxină.

Au descoperit că chiar și o singură doză de compus a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea animalelor.

Acțiune dublă
Compusul 1 inhibă atât furina cât și o altă protează, numită TMPRSS2.

În lucrarea lor, oamenii de știință susțin că este nevoie de cercetări suplimentare pentru a dezvolta compuși ca ai lor care inhibă ambele proteaze, mai degrabă decât doar unul. În mod alternativ, pot susține un cocktail al diferiților inhibitori de protează.

Autorii studiului citează două linii de dovezi pentru argumentul lor.

În primul rând, când oamenii de știință au trecut în celule gazdă concepute genetic, astfel încât acestea nu au putut să facă furină, acest lucru nu a reușit să oprească virusul de a infecta celulele.

În al doilea rând, când autorii prezentului studiu au analizat secvența peptidică a proteinei spice SARS-CoV-2, au descoperit dovezi că mutațiile recent dobândite permit virusului să exploateze atât siturile de clivaj ale furinei, cât și ale TMPRSS2.

Aceste mutații au oferit virusului capacitatea de a infecta o varietate mai largă de țesuturi din organism.

“Cu alte cuvinte, SARS-CoV-2, spre deosebire de alte tulpini, mai puțin patogene, poate utiliza mai eficient atât proteaze, TMPRSS2, cât și furina, pentru a începe invazia celulelor gazdă”, spune Maurizio Pellecchia, profesor de științe biomedicale la Universitatea din California, Riverside, care a condus echipa de cercetare.

“În timp ce TMPRSS2 este mai abundent în plămâni, furina este exprimată în alte organe, explicând probabil de ce SARS-CoV-2 este capabil să invadeze și să dăuneze mai multor organe.”
Inhibitor de cocktail
A început recent un studiu clinic al camostatului inhibitorului TMPRSS2 la persoanele cu COVID-19.

Cu toate acestea, cercetările efectuate de echipa din California sugerează că camostatul este un inhibitor slab al furinelor. Prin urmare, studiul nostru actual solicită dezvoltarea unor inhibitori de protează suplimentari sau cocktail-uri inhibitor care pot viza simultan atât TMPRSS2 cât și furin și suprimă SARS-CoV-2 de la intrarea în celula gazdă, spune prof. Pellecchia.

El și colegii sunt în căutarea finanțării pentru proiectarea și dezvoltarea inhibitorilor de protează care vizează atât TMPRSS2 cât și furin.

Pe lângă tratarea infecțiilor cu SARS-CoV-2, astfel de agenți ar putea combate alte coronavirusuri extrem de patogene care pot sări de la alte specii la oameni.

 

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here